Cloramfenicolo 15

+

CHLORAMPHENICOL cloramfenicolo è un antibatterico quasi perfetta con unico difetto - la produzione di anemia aplastica ed altre discrasie ematiche in una piccola percentuale di pazienti trattati. Questo antibiotico batteriostatico è efficace in una vasta gamma di malattie infettive e distribuisce uniformemente in tutto il corpo. La FDA-CVM non consente in particolare il suo uso in animali da produzione alimentare. Struttura e chimiche caratteristiche originariamente isolato da Streptomyces venezuelae. cloramfenicolo è ora realizzato sinteticamente. Come illustrato nella figura allegata, che contiene un anello nitrobenzene, un legame ammidico, e una funzione alcool. La presenza di cloruri in molecole organiche prodotte biologicamente è insolito. Il nitrobenzene è rilevante perché porta alla formazione di ammine aromatiche che possono essere cancerogene. L'ammide è idrolizzato da alcuni batteri resistenti portano alla inattivazione. L'alcol serve come un gruppo funzionale facilitare la formazione di esteri che migliorano chloramphenicols solubilità in acqua. base di cloramfenicolo ha una bassa solubilità in acqua e ad alto lipidi (in alcoli organico) solubilità. L'estere palmitato è simile, ma l'estere succinato ha elevata solubilità in acqua. I parenti di cloramfenicolo sono stati sviluppati, ad esempio, triamfenicolo. ma non hanno ricevuto diffusa applicazione nel meccanismo d'azione degli Stati Uniti cloramfenicolo si lega in modo reversibile con la grande subunità ribosomiale dei batteri e eucarioti. Il ribosoma batterico (e eucarioti ribosoma mitocondriale) è più sensibile, ma la sintesi proteica è anche diminuita in pazienti trattati con il farmaco come la concentrazione aumenta. Si lega all'enzima peptidiltransferasi per inibire il trasferimento del polipeptide al successivo amminoacido che occupa il sito. La presenza di cloramfenicolo in questo sito può interferire con il legame di lincosamidi (ad esempio clindamicina) e macrolidi (ad esempio eritromicina) che si legano in corrispondenza o in prossimità dello stesso sito. Questo scrittore non vede che questo è un problema importante perché tutti sono statici in ogni caso così l'inibizione globale di attività non dovrebbe essere un problema. Esso tuttavia sottolineano il fatto che si può sprecare droga e aumentando la possibilità di reazioni utilizzando una combinazione di questi tre farmaci. Resistenza Tranne organismi rickettsie, resistenza al cloramfenicolo è in aumento. La resistenza è a causa della disattivazione del farmaco per acetilazione del gruppo idrossile, amidasica idrolisi del gruppo ammidico, o la riduzione del gruppo nitro. Enzimi che codificano per queste reazioni sono normalmente presenti in alcuni organismi laceranti li uniformemente resistenti. Normalmente gli organismi sensibili possono diventare resistenti attraverso la mutazione (un lento, graduale processo) o tramite trasferimento della resistenza. I plasmidi che codificano per acetiltransferasi possono essere trasferiti da trasduzione. I plasmidi esistono che codificano per la resistenza multifarmaco, ad esempio al cloramfenicolo, tetraciclina, e streptomicina. In assenza di un plasmide, resistenza sviluppa lentamente. pressione Selection aumenta la frequenza di plasmidi codificanti per la resistenza. In maiali alimentati 20 ppm di cloramfenicolo per qualche tempo, coliformi sensibili sono stati sostituiti da quelli resistenti. Farmacocinetica Assorbimento esistono forme dose cloramfenicolo per via orale, parenterale, e la terapia topica (oftalmica solo). A causa del potenziale di sviluppo di ipersensibilità, cloramfenicolo deve essere usato in applicazioni topiche con parsimonia, con particolare attenzione alla tutela della persona che somministra il farmaco. cloramfenicolo libero è rapidamente assorbito dopo la somministrazione IV e PO, ma viene lentamente assorbito da siti IM. Cloramfenicolo è disponibile in compresse, ma a causa della chloramphenicols scarsa solubilità in acqua, dissoluzione (e dunque la biodisponibilità) non è uniforme. Le compresse devono essere da rinomati produttori con controllo di buona qualità. non sono raccomandate iniezioni intramuscolari di cloramfenicolo. palmitato cloramfenicolo, pronta come una sospensione, viene utilizzato per la somministrazione orale. L'estere viene idrolizzato dalla lipasi nell'intestino tenue prima dell'assorbimento del cloramfenicolo. L'estere palmitato è inattivo. La biodisponibilità di questa forma è elevata e costante. Il cloramfenicolo succinato è una forma di dosaggio solubile in acqua destinato ad essere somministrato per via endovenosa. Questo estere deve essere idrolizzato per rilasciare cloramfenicolo attivo. L'idrolisi si verifica nel plasma, fegato, polmoni e reni. iniezione IM non è raccomandato perché l'assorbimento e l'idrolisi sono incoerenti e incomplete. Il cloramfenicolo non deve essere somministrato per via orale a ruminare degli animali, perché è quasi completamente inattivato da batteri del rumine. Il cloramfenicolo è inadeguato per l'uso in animali destinati al cibo a causa di potenziali rischi per la salute per i consumatori. residui di cloramfenicolo negli alimenti sarebbero facilmente assorbiti dal consumatore e potrebbe portare a una sensibilizzazione. Cloramfenicolo distribuzione è distribuito ideale in tutto il corpo. CSF livelli sono 21-50 di quelli nel plasma, ma in presenza di infiammazione, questo può raggiungere 89. Fegato (e bile), rene (e urine), latte, e placenta tutti hanno alte concentrazioni. concentrazioni terapeutiche vengono anche raggiunti negli occhi. Il volume di distribuzione varia con specie. Per gli esseri umani e cavalli è di circa 1 L / kg. Per il gatto, valori fino a 2,36 L / kg sono stati segnalati, ma non vi è alcuna ragione evidente perché dovrebbe essere così in alto. Forse problemi procedurali nel fare la stima ha portato a un errore. Il legame proteico è nella gamma media, 25-60 nell'uomo. Eliminazione cloramfenicolo è eliminata principalmente per biotrasformazione. Negli esseri umani, fino al 90 viene eliminato come coniugato glucuronide cloramfenicolo. La maggior parte dei rimanenti 10 viene eliminata nel rene per filtrazione glomerulare. Ciò è sufficiente a produrre concentrazioni terapeutiche nelle urine. In altre specie, ad esempio cane e nel ratto, eliminazione urinaria è ancora dominante, ma una maggiore quantità sono l'eliminazione nella bile come ammine aromatiche. Anche negli esseri umani, quanto 10 può essere eliminato immodificato nella bile, ma gran parte di questa viene riassorbita e infine eliminato attraverso l'urina. Il coniugato glucuronide è formato da glucoroniltransferasi nel fegato. Condizioni associate con funzionalità epatica ridotta possono rallentare l'eliminazione e devono essere prese in considerazione durante la terapia. Circa 80 del cloramfenicolo coniugato viene eliminata con le urine attraverso secrezione tubulare attiva. Entrambi biotrasformazione epatica per formare il coniugato e trasporto attivo nel rene sono scarsamente sviluppate nei neonati. Come risultato, cloramfenicolo e suoi metaboliti possono accumularsi a concentrazioni tossiche se il protocollo di trattamento adulta. sindrome del bambino grigio è la condizione simile a shock prodotto da questo accumulo. Serum emivita del cloramfenicolo varia da 0,9 ore a cavallo a 5,1 ore nei gatti. Negli esseri umani, la gamma va da 1,5 a 3,5 ore. Come previsto, anuria nell'uomo ha un impatto sulla eliminazione, aumentando solo a 3 a 4 ore. Effetti indesiderati effetti negativi di cloramfenicolo sono facilmente gestite, ma le discrasie ematiche idiosincratici che ne derivano posto questo farmaco in una speciale, categoria riservata. Effetti biologici superinfezione superinfezione con organismi resistenti c'è da aspettarsi con questo come con qualsiasi farmaco vasto spettro. Anoressia L'anoressia è stata osservata in delfini, balene e leoni marini della California, dopo uno o due giorni di trattamento con chloraphenicol. Farmaco viene somministrato mediante iniezione in pesci utilizzati per il cibo. Un ex studente racconta che i lavoratori presso l'acquario Mystic, CT hanno osservato che è molto difficile ottenere gli animali a mangiare di nuovo. Questo è elencata tra gli effetti biologici, perché l'autore ritiene che un effetto diretto sarebbe più rapidamente invertito. Il problema può anche derivano da alterazioni della flora intestinale, ma non ci sono prove a sostegno di questa tesi. Ipersensibilità ipersensibilità non è considerato un problema importante, anche se si verifica. Sebbene la discrasia ematica eccentrico può avere un elemento di ipersensibilità come causa, attualmente non è pensato per essere il meccanismo principale. tossicità diretta reversibile, anemia dose-correlata A anemia dose-correlato è prontamente prodotto con cloramfenicolo. Negli esseri umani, l'incidenza di depressione midollare normocitica aumenta la concentrazione aumenta cloramfenicolo plasma al di là di 25 mcg / ml (Soldin et. al.). Cloramfenicolo proposta IV alla dose di 15 mg / kg produrrà concentrazioni plasmatiche di 10 a 25 ug / ml. dosi terapeutiche usuali sono nel range tra 12,5 e 25 mg / kg ogni 6 ore quindi si può vedere che il rischio è reale. Questa condizione è più probabile che si verifichi se la terapia è proseguita per 2 settimane o più. I cani hanno tollerato fino a 50 mg / kg ogni 6 ore senza alcun problema, ma i gatti sono più sensibili. Una dose di 50 mg / kg, IM, ogni 12 ore per 7 giorni ha prodotto gravi alterazioni anoressia, depressione, leucopenia, e del midollo osseo. Si noti la differenza di intervallo tra le dosi tra cane e gatto. Idiosincratica discrasie ematiche idiosincratiche discrasie del sangue rappresentano un importante responsabilità per il cloramfenicolo. Questi sono definiti come uno stato malato di sangue, di solito riferimento a elementi cellulari anormali di natura più o meno permanente. E 'questa la permanenza e l'alta probabilità di morte che richiede attenzione. Negli esseri umani, studi epidemiologici indicano che 1: 11.000 a 1: 40.000 pazienti trattati con cloramfenicolo svilupperanno l'anemia aplastica. Questo è di solito fatale nei casi più gravi. Si stima che 1: 30.000 pazienti svilupperanno leucopenia. I pazienti che recuperano da queste condizioni hanno un insolitamente alta incidenza di leucemia. Condizioni che portano a questa discrasia non sono ben compresi, ma i gemelli mostrano tendenze simili verso di essa che indicano un collegamento genetico. esposizioni multiple e lunghe esposizioni sono anche associati con maggiore incidenza. sono stati osservati teratogenesi effetti teratogeni. Ovviamente questo farmaco dovrebbe essere evitato nei pazienti in stato di gravidanza. sindrome del bambino grigio bambino Sindrome Gray è una condizione di collasso cardiovascolare che possono verificarsi in neonati umani meno di un mese di vita quando sono overdose con cloramfenicolo. I segni si possono verificare durante il giorno 2 della terapia in cui il paziente può vomitare, rifiutare di infermiera, e hanno la respirazione irregolare e rapido. distentions addominali, cianosi, e feci verde sciolto può anche essere visto. Il secondo giorno, i bambini possono essere flaccida e cenere-colore grigio. Fino a 40 morire per il 5 ° giorno. La condizione è associata con concentrazioni sieriche superiore a 40 mcg / ml (Soldin et al.). Il problema è causato dalla mancanza di sviluppo di sistemi coniugare epatiche e sistemi di trasporto renale conseguente accumulo di cloramfenicolo e suoi metaboliti. Quando la dose e il calendario sono regolati correttamente per la vera velocità di eliminazione nei neonati, questa tossicità non si verifica. Anche se ci si potrebbe aspettare che tali incidenti non si verificano al giorno d'oggi, un caso è stato segnalato a South Bend, IN a metà 1980. (Rapporto Studente di medicina da conoscenza personale). sindromi simili possono essere previsti negli animali, perché la metabolizzazione di droga e sistemi di secrezione renale non sono completamente sviluppati al momento della nascita. Vi è, tuttavia, la variazione delle specie nel tasso di maturazione in modo che il problema è maggiore in alcune specie di altri. Interazione farmacologica problemi di interazione farmacologica che coinvolgono cloramfenicolo derivano da due proprietà fondamentali. Innanzitutto, il fatto che dosi terapeutiche di cloramfenicolo possono deprimere biotrasformazione epatica di altri farmaci. In secondo luogo, è il problema di combinare un farmaco batteriostatico con farmaci Cidal. Nella sezione sui principi, è stato affermato che nella maggioranza dei casi, era difficile vedere evidenza clinica di antagonismo quando gruppi I e II farmaci sono stati combinati. I pazienti con un sistema immunitario inadeguati erano l'eccezione. Combinazioni di cloramfenicolo e ampicillina possono portare a ulteriori fallimenti terapeutici nel trattamento della meningite che usare ampicillina da solo. In alcuni studi, i pazienti che hanno ricevuto la combinazione avevano tassi di sopravvivenza più poveri rispetto a quelli che hanno ricevuto l'ampicillina. Feldman Sweighaft (1979) ha rilevato che ampicillina e cloramfenicolo erano antagonisti durante il test contro i 13 di 21 ceppi di N. meningitidis I e uno di 21 ceppi di Streptococcus pneumoniae. Al contrario, è stato raccomandato che una combinazione di cloramfenicolo e ampicillina essere utilizzato fino risultati della coltura sono disponibili quando Haemophilus influenzae è il patogeno previsto perché fino a 15 di questi sono resistenti all'ampicillina (Kagan3rd). Feldman (1978) osservata sinergia tra cloramfenicolo e ampicillina a 6 di 13 ceppi ampicillina sensibili e 5 di 8 ceppi ampicillina resistenti. In assenza di sinergia, c'è stato un effetto additivo. Non è stata osservata antagonismo. Applicazioni cliniche cloramfenicolo non è attivo contro i protozoi in contrasto con le tetracicline. Il cloramfenicolo è universalmente attiva contro i batteri anaerobi, rickettsie, clamidia e micoplasma. Nota l'ampia sovrapposizione con tetracicline che sarà da preferirsi terapia quando attiva, a causa della loro bassa tossicità. organismi sensibili altamente hanno MIC nell'intervallo 4 mcg / ml e quelli con MIC nell'intervallo 16 / mcg ml sono considerati moderatamente sensibile. Utilizzando questi criteri, un'ampia varietà di batteri sono sensibili. Il cloramfenicolo può essere preferito per molte infezioni del sistema nervoso centrale e Bacteroides fragilis. E 'la seconda ai beta-lattamici per altri anaerobi. La maggior parte dei Pseudomonas e enterobateriaceae sono resistenti. A causa di considerazioni di salute pubblica, cloramfenicolo non deve essere utilizzato in animali da produzione alimentare. Riferimenti 1. Feldman, W. E. 1978. Effetto della ampicillina e cloramfenicolo contro Haemophilus influenzae. Pediatrics 61: 406-9. 2. Feldman, W. E. e T. Sweighaft. 1979. Effetto della ampicillina e cloramfenicolo contro Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis. Agenti antimicrobici e Chemioterapia 15: 240-2. 3. KAGAN3rd. Capitolo 10, pp 127-136. 4. Sisodia, Chatur. 1980. Pharmacotherapeutics di cloramfenicolo in medicina veterinaria. JAVMA 176 (10, parte 2): 1069-1071. 5. Soldin, S. J. et. al. La misurazione cromatografia liquida ad alta prestazione di cloramfenicolo e suoi esteri succinato nel siero. Rivista. Vol. pp. 171-177, Yr. Domande per lo studio 1. Prendere nota del solubilitiy acqua bassa della base cloramfenicolo e alta solubilità dei lipidi. Dato che il legame alle proteine ​​è moderato (che significa non molto di un fattore), prevedere la sua biodisponibilità dopo somministrazione orale (non assumendo biotrasformazione) e la relazione tra il suo plasma e le concentrazioni intracellulari (CSF, troppo). 2. Perché non deve cloramfenicolo essere utilizzato in animali da produzione alimentare. 3. Come funziona il antimicrobica (vs antibatterico, suggerimento) spettro di cloramfenicolo differiscono da quella delle tetracicline 4. Come funziona il meccanismo di azione di cloramfenicolo confronto a quella degli aminoglicosidi e beta-lattamici Nei due gruppi di antimicrobici legano allo stesso subunità ribosomiale come il cloramfenicolo 5. Qual è la principale via di eliminazione di cloramfenicolo come fare ridotta funzione renale e gli enzimi biotransforming poco sviluppate e sistemi eliminationlr influenzano la tossicità cloramfenicolo Nome una condizione nei neonati che deriva da queste carenze e mancanza di regolare correttamente il dosaggio. 6. Quali sono i principali effetti negativi di cloramfenicolo Come fanno questi a confronto per quanto riguarda la prevedibilità e la correlazione con la concentrazione plasmatica di droga